החלפה של חומצה אמינית בחומצה אמינית אחרת בעלת מאפיינים שונים. החומצה האמינית החדשה יכולה ליצור קשרים חדשים, ופעילות החלבון כמעט תמיד נפגעת או משתנה.
לדוגמה: GAA à AAA – החלפת Glutamate (מטען שלילי) ב-Lysine (מטען חיובי).