NER - Neucleotide Excision Repair

 

נתאר שתי מערכות דומות, בחיידקים, בשמרים ובבעלי חיים.



מנגנון המערכת בחיידקים

 

הגנים ב-NER נקראים בחיידקים uvr (שמם נקרא עקב קרינת UV).

המערכת מזהה שינויים במבנה המרחבי של ה-Helix כתוצאה מ-Mismatch (החלפה שגויה של הבסיסים) או כתוצאה מחשיפה ל-UV (הפיכת זוגות T-T, C-T או C-C לדימרים).

 

אופן הפעולה:

1.     uvrABC Excinuclease – מסיר 12 נוקלאוטידים.

2.     DNA Polymerase I – מסנתז את הקטע מחדש לפי הגדיל המשלים.

3.     DNA-Ligase – מחבר את המקטע המסונתז.

 

למרות שנראה כאילו מנגנון ה-Base Excision Repair הוא מנגנון דומה למנגנון NER, הם עובדים על בעיות שונות, עם אנזימים שונים ומסתנזים אורכים שונים של גנום (NER תמיד מסנתז 12 בסיסים בעוד של-BER יש מסלול ארוך ומסלול קצר).

נציין שכאשר יש שבר חד-גדילי, גם הגדיל השני נוטה להתפרק ואנו עלולים לאבד מקטעים של הכרומוזום.

 

מנגנון המערכת בשמרים

1.     TFIIH – פותח את הדו-גדיל באזור התקלה.

2.     Rad3 ו-Ssl2 – מגייסים את Endonuclease כדי לחתוך את הגדיל הפגום.

3.     DNA-Polymease – מסנתז את החלק שנחתך.

4.     DNA-Ligase – מחבר את המקטע המסונתז.

 


מנגנון המערכת בבעלי חיים

 

אנו מכירים שתי מערכות לתיקון DNA:

 

1.     Global Genome Nucleotide Excision Repair (GG-NER) - מערכת זו סורקת את הגנום כל הזמן. במידה ונמצאו אזורים השונים במבנה המרחבי של ההליקס, המערכת מגויסת לשם עם האנזימים שלה: אנדונוקלאזות (XPF, XPG), הליקאזות (XPB, XPD) ועוד. המערכת אינה תלויה באירועים בתא אלא עובדת באופן עצמאי.


 

1.     Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TCR-NER) - מצומדת לאנזימי Transcription (שעתוק). במידה ויש גן העובר שעתוק ויש שינוי במבנה המרחבי (עקב mismatch או דימרים של TT), יוכנס בסיס שגוי והחלבון הנוצר יכיל גם הוא מוטציות.
כאשר RNA-Polymerase נתקע עקב שינוי במבנה המרחבי, חלבוני CSA ו-CSB של המערכת נקשרים לאזור ומגייסים את אותם חלבונים של המערכת הגלובלית. מרגע זה מנגנון התיקון זהה למערכת הגלובלית. לאחר התיקון, RNA Polymerase נקשר שוב וממשיך.

ההבדלים העיקריים בין מערכות בחיידקים למערכות בבעלי חיים: מערכות שהן Error Prone (הכוונה למערכות תיקון פחות מדויקות) יותר שכיחות בחיידקים



מוטציות במערכת TCR-NER

מוטציות ב-CSA או CSB גורמות לבעיות בקרנית העין, בעיות שמיעה, רגישות לאור ומוות מוקדם.

 מוטציות ב-XPD (אחת משתי הליקאזות שפותחות את ה-DNA ב-GG-NER) מובילות לרגישות לאור, שיער שביר, פצעים ומבנה עור לא תקין עקב נזקי UV ותוחלת חיים קצרה.

עכברי knock-out לחלבון זה מראים אובדן שומן, אוסטאופרוזיס, סימפטומים דומים לאלה שתיארנו באדם ופשוט נראה זקן (עכבר D).